Le Règlement (UE) N° 536/2014 est le texte fondateur du cadre européen harmonisé des essais cliniques sur des médicaments à usage humain. Contrairement à son prédécesseur — la Directive 2001/20/CE — il s'applique directement dans tous les États membres sans transposition nationale, garantissant une uniformité juridique totale dans l'Union.
Il remplace la Directive 2001/20/CE, jugée trop fragmentée et génératrice de disparités entre États membres. Son entrée en application, prévue initialement en 2016, a été reportée à plusieurs reprises en raison du développement du portail informatique centralisé CTIS (Clinical Trials Information System) géré par l'EMA. Il est finalement entré en application le 31 janvier 2022.
Pour la première fois, un essai clinique multicentrique conduit dans plusieurs États membres de l'UE peut être soumis, évalué et autorisé via un portail unique — le CTIS — avec une procédure d'autorisation coordonnée.La Directive 2001/20/CE devait être transposée dans le droit national de chaque État membre — ce qui avait conduit à 27 régimes différents en Europe. Le Règlement 536/2014, en tant que règlement européen au sens de l'article 288 du TFUE, est directement applicable dans tous les États membres dès son entrée en vigueur, sans qu'aucune mesure nationale de transposition ne soit nécessaire ni possible.
Cette distinction est fondamentale pour la protection des sujets humains : les garanties du Règlement — consentement éclairé, protection des mineurs, comités d'éthique, transparence — sont identiques et non réductibles dans les 27 États membres.
Le Règlement 536/2014 régit la phase de recherche clinique (avant autorisation de mise sur le marché). Il est distinct du Règlement (CE) N° 726/2004 qui encadre les autorisations de mise sur le marché (AMM) et les AMM conditionnelles (AMMC). Ces deux règlements forment cependant un continuum : les exigences de consentement éclairé et de transparence posées par le 536/2014 durant les essais cliniques s'articulent avec les obligations de données post-autorisation imposées par le 726/2004 dans le cadre des AMMC.
Le Règlement 536/2014 traduit dans le droit positif européen les principes de la Déclaration d'Helsinki et de la Convention d'Oviedo. Il en constitue la mise en œuvre réglementaire contraignante pour les essais cliniques.
| Instrument | Année | Type | Champ | Apport au Règlement 536/2014 |
|---|---|---|---|---|
| Code de Nuremberg | 1947 | Standard éthique fondateur | Expérimentation humaine | Principe du consentement volontaire absolu — intégré Art. 29 |
| Déclaration d'Helsinki | 1964 → 2013 | Recommandation AMM | Recherche médicale | Comités d'éthique — consentement écrit — rapport risques/bénéfices — Art. 4, 6, 28 |
| Rapport Belmont | 1979 | Réglementation fédérale USA | Recherche biomédicale & comportementale | 3 principes (respect, bienfaisance, justice) — protection vulnérables |
| Convention d'Oviedo | 1997 | Traité international contraignant | Biomédecine & génome | Protection incapables — Art. 6 Oviedo → Art. 31-33 Règlement 536 |
| Directive 2001/20/CE | 2001 | Directive UE (abrogée) | Essais cliniques UE | Prédécesseur — remplacé par le Règlement 536/2014 |
| Règlement 536/2014 | 2014 → 2022 | Règlement UE contraignant | Essais cliniques médicaments UE | Synthèse réglementaire — CTIS — transparence — application directe |
Le présent règlement s'applique à tous les essais cliniques réalisés dans l'Union.
Il ne s'applique pas aux études non interventionnelles.
Définitions clés
Aux fins du présent règlement, on entend par :
- « essai clinique » : toute investigation menée chez l'être humain afin de déterminer ou de confirmer les effets cliniques, pharmacologiques ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de plusieurs médicaments à l'étude, de repérer tout effet indésirable d'un ou de plusieurs médicaments à l'étude ou d'étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un ou de plusieurs médicaments à l'étude, dans le but de vérifier l'innocuité et/ou l'efficacité de ces médicaments à l'étude ;
- « essai à faible niveau d'intervention » : essai clinique remplissant les conditions suivantes : (i) les médicaments à l'étude, à l'exclusion des placebos, sont autorisés, et (ii) selon le protocole d'essai clinique, les médicaments à l'étude sont utilisés conformément aux termes de l'autorisation de mise sur le marché ou bien leur utilisation est fondée sur des preuves publiées et étayée par celles-ci ;
- « consentement éclairé » : l'expression libre et volontaire par un sujet de sa volonté de participer à un essai clinique particulier, après avoir été informé de tous les aspects de l'essai clinique qui sont pertinents pour décider d'y participer ;
- « promoteur » : toute personne, entreprise, institution ou organisme qui prend la responsabilité du lancement, de la gestion et de la mise en place du financement d'un essai clinique ;
- « investigateur » : toute personne responsable de la réalisation d'un essai clinique dans un site d'essai clinique ;
- « événement indésirable » : toute manifestation nocive et non voulue chez un sujet auquel a été administré un médicament à l'étude ;
- « événement indésirable grave » : tout événement indésirable qui, quelle que soit la dose, entraîne le décès, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou une prolongation d'hospitalisation, entraîne un handicap ou une incapacité importante ou durable, ou se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale.
Obligation d'autorisation avant tout début d'essai
Un essai clinique ne peut être réalisé qu'avec l'autorisation d'un ou de plusieurs États membres concernés conformément au présent règlement.
Portail unique — CTIS
Afin d'obtenir une autorisation d'un ou de plusieurs États membres concernés, le promoteur soumet un dossier de demande par l'intermédiaire du portail de l'Union [CTIS]. Le promoteur propose un État membre rapporteur parmi les États membres concernés.
Dans un délai de dix jours à compter de la date de soumission du dossier de demande, l'État membre rapporteur proposé notifie au promoteur, par l'intermédiaire du portail de l'Union, qu'il accepte ou refuse d'être l'État membre rapporteur.
Conditions fondamentales de protection
Un essai clinique ne peut être réalisé que si toutes les conditions suivantes sont remplies :
- Les avantages escomptés pour les sujets ou pour la santé publique justifient les risques et inconvénients prévisibles, et cette condition est régulièrement contrôlée ;
- Les sujets, ou si un sujet n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, leurs représentants légalement désignés, ont donné leur consentement éclairé ;
- Les sujets ou, si un sujet n'est pas en mesure de donner son consentement éclairé, leurs représentants légalement désignés, ont eu la possibilité, lors d'un entretien préalable, de comprendre les objectifs, les risques et les inconvénients de l'essai clinique, et les conditions dans lesquelles il sera mené ;
- Les droits des sujets à l'intégrité physique et mentale, à la vie privée et à la protection des données les concernant conformément à la directive 95/46/CE sont sauvegardés ;
- L'essai clinique a été conçu de façon à diminuer la douleur, l'inconfort, la peur et tout autre risque prévisible pour les sujets au minimum, et le seuil de risque et le degré de la contrainte sont spécifiquement définis et régulièrement réexaminés ;
- Les soins médicaux dispensés aux sujets relèvent d'un médecin dûment qualifié ou, le cas échéant, d'un praticien de soins dentaires qualifié ;
- Aucune influence indue, y compris de nature financière, n'est exercée sur les sujets pour les pousser à participer à l'essai clinique.
Conditions du consentement — éléments obligatoires d'information
Le consentement éclairé est écrit, daté et signé ou, si ce n'est pas le cas, daté et attesté par la signature d'un témoin indépendant après que le sujet potentiel ait reçu les informations suivantes :
- La nature, les objectifs, les avantages, les implications, les risques et les inconvénients de l'essai clinique ;
- Les conditions dans lesquelles l'essai clinique sera mené, notamment la durée prévue de la participation du sujet à l'essai clinique ;
- Les traitements alternatifs possibles, y compris les mesures d'accompagnement à prendre si la participation au sujet à l'essai clinique est interrompue ;
- Les modalités de compensation et de traitement en cas de dommage lié à la participation à l'essai clinique ;
- Les arrangements pris pour l'assurance ou l'indemnisation couvrant la responsabilité de l'investigateur et du promoteur ;
- Le montant de toute rétribution versée aux sujets ;
- Les règles relatives à la protection des données personnelles ;
- Le droit de se retirer de l'essai clinique à tout moment sans aucune sanction.
Toutes les informations pertinentes sont fournies dans un langage facilement compréhensible pour les sujets. Elles sont disponibles dans leur langue nationale ou dans une langue qu'ils comprennent.
Avant de donner son consentement éclairé, le sujet potentiel a un entretien avec l'investigateur ou un membre de l'équipe d'investigation et a la possibilité de poser des questions.
Le sujet peut, à tout moment, révoquer son consentement éclairé sans subir aucun préjudice.
Essais par grappes — procédures spécifiques
Si un essai clinique est fondé sur une conception par grappes, dans laquelle des groupes de sujets plutôt que des sujets individuels sont randomisés en vue de recevoir des interventions différentes, et si en raison de cette conception des demandes de consentement individuel préalable de la part du sujet ne sont pas réalisables, le règlement prévoit des procédures spécifiques d'approbation par le comité d'éthique et d'information des sujets.
Conditions cumulatives obligatoires
Un essai clinique sur des sujets incapables ne peut être réalisé que si, outre les conditions visées à l'article 28, toutes les conditions suivantes sont remplies :
- Le consentement éclairé du représentant légalement désigné a été obtenu ;
- Les sujets incapables ont reçu les informations visées à l'article 29, paragraphe 2, d'une façon adaptée à leur capacité à les comprendre ;
- Le souhait explicite d'un sujet incapable capable de se forger une opinion et d'évaluer les informations qui lui sont fournies de refuser de participer à l'essai clinique ou de s'en retirer à tout moment est respecté par l'investigateur ;
- Aucune incitation ou gratification financière n'est accordée aux sujets ou à leurs représentants légalement désignés, à l'exception d'une indemnisation pour les dépenses et pertes de revenus directement liées à la participation à l'essai clinique ;
- L'essai clinique est indispensable par rapport aux sujets incapables et des données de validité et d'efficacité comparables ne peuvent pas être obtenues dans des essais cliniques sur des personnes capables de donner leur consentement éclairé, ou par d'autres méthodes de recherche ;
- L'essai clinique est directement lié à un état médical dont souffre le sujet ;
- Il existe des raisons scientifiques de s'attendre à ce que la participation à l'essai clinique procure un bénéfice direct au sujet incapable en compensant les risques et inconvénients subis.
Protection renforcée des enfants
Un essai clinique sur des mineurs ne peut être réalisé que si, outre les conditions visées à l'article 28, toutes les conditions suivantes sont remplies :
- Le consentement éclairé des parents ou du représentant légalement désigné a été obtenu ;
- Le mineur a reçu les informations adaptées à son âge, à sa maturité intellectuelle et à son état psychologique, de la part d'investigateurs ou de membres de l'équipe d'investigation formés pour communiquer avec les enfants ;
- Le refus explicite d'un mineur capable de se forger une opinion et d'évaluer les informations de participer à l'essai ou de s'en retirer à tout moment est respecté ;
- Aucune incitation ou gratification financière n'est accordée aux sujets ou à leurs représentants légalement désignés, à l'exception d'une indemnisation pour les dépenses et pertes de revenus directement liées à la participation ;
- L'essai clinique a pour but de faire des recherches liées à un état médical qui touche uniquement des mineurs ou pour laquelle il est nécessaire de mener des essais cliniques sur des mineurs pour obtenir des données de validité et d'efficacité sur des médicaments pédiatriques ;
- L'essai clinique est directement lié à un état médical dont souffre le mineur ou est de nature telle que l'essai ne peut être réalisé que sur des mineurs ;
- Il existe des raisons scientifiques de s'attendre à ce que la participation à l'essai clinique procure un bénéfice direct au mineur en compensant les risques et inconvénients subis.
Conditions spécifiques
Un essai clinique sur une femme enceinte ou allaitante ne peut être réalisé que si, outre les conditions visées à l'article 28, toutes les conditions suivantes sont remplies :
- L'essai clinique présente le potentiel de produire un bénéfice direct pour la femme enceinte ou allaitante concernée, ou pour l'embryon, le fœtus ou l'enfant après la naissance, compensant les risques et inconvénients subis ;
- Si la recherche est menée sur des femmes allaitantes, une attention particulière est accordée à l'absence d'impact négatif sur la santé de l'enfant ;
- Aucune incitation ou gratification financière n'est accordée, à l'exception d'une indemnisation pour les dépenses et pertes de revenus directement liées à la participation.
Portail européen d'enregistrement obligatoire
L'Agence [EMA] crée et gère, en collaboration avec les États membres et la Commission, un portail de l'Union et une base de données de l'Union pour les essais cliniques (CTIS — Clinical Trials Information System), qui servent de point d'entrée unique pour la soumission des données et des informations relatives aux essais cliniques conformément au présent règlement.
Le portail de l'Union et la base de données de l'Union sont disponibles au public, sauf si, pour des raisons motivées liées à la protection des données à caractère personnel ou à la protection d'informations commerciales confidentielles, la confidentialité de tout ou partie d'un document est justifiée.
Obligation de publication — y compris résultats négatifs
Dans un délai d'un an à compter de la fin de l'essai clinique, le promoteur soumet à la base de données de l'Union un résumé des résultats de l'essai clinique.
En cas d'essais cliniques réalisés sur des enfants, le résumé des résultats de l'essai clinique est soumis dans un délai de six mois à compter de la fin de l'essai clinique.
Un rapport complet sur l'essai clinique est soumis dans un délai de deux ans à compter de la fin de l'essai clinique.
Ces obligations s'appliquent indépendamment des résultats de l'essai et des conclusions — les résultats négatifs ou non concluants doivent être publiés au même titre que les résultats positifs.
Pharmacovigilance — délais de notification
L'investigateur notifie sans délai tout événement indésirable grave inattendu au promoteur.
Le promoteur notifie par voie électronique à tous les États membres concernés les SUSAR identifiés dans le cadre de cet essai clinique :
- Dans un délai de 7 jours à compter de la date à laquelle il a pris connaissance d'un événement grave inattendu ayant provoqué un décès ou mettant la vie en danger ;
- Dans un délai de 15 jours à compter de la date à laquelle il a pris connaissance de tout autre SUSAR.
Ces notifications sont transmises via EudraVigilance et accessibles aux autorités compétentes de tous les États membres concernés.
Compensation obligatoire pour les sujets
Les États membres veillent à ce que des systèmes d'indemnisation pour tout dommage subi par un sujet soient en place sous forme d'assurance ou de garantie ou d'une disposition équivalente, quant à sa finalité et adaptée à la nature et à l'ampleur du risque.
Le promoteur et l'investigateur utilisent les systèmes d'indemnisation ou d'assurance exigés.